Publication
Molecular mechanisms and relevance of angiogenesis induced by low-dose ionizing radiation
| Summary: | A radioterapia é usada no tratamento de tumores malignos caracterizados por um crescimento descontrolado e capacidade de invadir tecidos adjacentes e metastizar. Todavia, observações clínicas e experimentais sugerem que a radiação ionizante (RI) pode aumentar a agressividade do tumor e a metastização. Contrariamente ao que se pensou durante muito tempo, a progressão tumoral durante ou após a radioterapia não resulta necessariamente do desenvolvimento de células tumorais resistentes. Diferentes estudos identificam os mecanismos pelos quais a RI activa alvos celulares, contribuindo de forma significativa para a invasão e metastização. As doses de RI que causam estes efeitos são administradas diariamente, em pequenas fracções, até que a dose potencialmente curativa seja acumulada no interior da área a tratar, com o objectivo de minimizar o dano provocado nos tecidos saudáveis. Para além disso, a administração em baixas doses e a distribuição homogénea das curvas de isodose em radioterapia de feixe externo contribuem para que existam ainda menores doses de RI fora da área a tratar. Recentemente foi demonstrado que baixas doses de RI, (menor ou igual a 0.8 Gy), unicamente presentes nos tecidos que rodeiam a área tumoral, induzem angiogénese e, consequentemente, promovem o crescimento tumoral e o aparecimento de metástases. Durante este estudo, procurámos identificar os mecanismos moleculares pelos quais baixas doses de RI induzem uma resposta pró‐angiogénica e avaliar a sua contribuição na progressão tumoral. Os nossos resultados mostram que, quer in vitro, quer in vivo, baixas doses de RI induzem a expressão de factores pro‐angiogénicos, como por exemplo o receptor 1 e 2 do factor de crescimento de endotélio vascular (VEGF), Angiopoietin‐2, Cyr61, FGF2, TGFβ2, mas modulam também a expressão e localização subcelular de proteínas do citoesqueleto e envolvidas na migração celular, como a vinculina e a paxilina. Usando peixes zebra, mostramos igualmente que baixas doses de RI induzem angiogénese e consequentemente aceleram o desenvolvimento de larvas. Finalmente, e utilizando como modelo peixes zebra com a mutação p53 BRAFV600E, estudámos o efeito de baixas doses de RI no desenvolvimento do melanoma. Os resultados obtidos sugerem que as baixas doses de RI aceleram o desenvolvimento de melanoma e modulam a agressividade do tumor, sendo os melanomas em peixes zebra expostos a radiação mais invasivos do que os desenvolvidos em animais não irradiados. Os resultados obtidos contribuem para uma melhor compreensão do potencial pró‐metastático da RI, levando a progressos significativos no conhecimento desta área e sendo da maior importância para a optimização do actuais protocolos de radioterapia. |
|---|---|
| Main Authors: | Simões, Joana Sofia de Sousa |
| Subject: | Bioquímica Médica Teses de mestrado - 2011 |
| Year: | 2011 |
| Country: | Portugal |
| Document type: | master thesis |
| Access type: | open access |
| Associated institution: | Universidade de Lisboa |
| Language: | English |
| Origin: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Summary: | A radioterapia é usada no tratamento de tumores malignos caracterizados por um crescimento descontrolado e capacidade de invadir tecidos adjacentes e metastizar. Todavia, observações clínicas e experimentais sugerem que a radiação ionizante (RI) pode aumentar a agressividade do tumor e a metastização. Contrariamente ao que se pensou durante muito tempo, a progressão tumoral durante ou após a radioterapia não resulta necessariamente do desenvolvimento de células tumorais resistentes. Diferentes estudos identificam os mecanismos pelos quais a RI activa alvos celulares, contribuindo de forma significativa para a invasão e metastização. As doses de RI que causam estes efeitos são administradas diariamente, em pequenas fracções, até que a dose potencialmente curativa seja acumulada no interior da área a tratar, com o objectivo de minimizar o dano provocado nos tecidos saudáveis. Para além disso, a administração em baixas doses e a distribuição homogénea das curvas de isodose em radioterapia de feixe externo contribuem para que existam ainda menores doses de RI fora da área a tratar. Recentemente foi demonstrado que baixas doses de RI, (menor ou igual a 0.8 Gy), unicamente presentes nos tecidos que rodeiam a área tumoral, induzem angiogénese e, consequentemente, promovem o crescimento tumoral e o aparecimento de metástases. Durante este estudo, procurámos identificar os mecanismos moleculares pelos quais baixas doses de RI induzem uma resposta pró‐angiogénica e avaliar a sua contribuição na progressão tumoral. Os nossos resultados mostram que, quer in vitro, quer in vivo, baixas doses de RI induzem a expressão de factores pro‐angiogénicos, como por exemplo o receptor 1 e 2 do factor de crescimento de endotélio vascular (VEGF), Angiopoietin‐2, Cyr61, FGF2, TGFβ2, mas modulam também a expressão e localização subcelular de proteínas do citoesqueleto e envolvidas na migração celular, como a vinculina e a paxilina. Usando peixes zebra, mostramos igualmente que baixas doses de RI induzem angiogénese e consequentemente aceleram o desenvolvimento de larvas. Finalmente, e utilizando como modelo peixes zebra com a mutação p53 BRAFV600E, estudámos o efeito de baixas doses de RI no desenvolvimento do melanoma. Os resultados obtidos sugerem que as baixas doses de RI aceleram o desenvolvimento de melanoma e modulam a agressividade do tumor, sendo os melanomas em peixes zebra expostos a radiação mais invasivos do que os desenvolvidos em animais não irradiados. Os resultados obtidos contribuem para uma melhor compreensão do potencial pró‐metastático da RI, levando a progressos significativos no conhecimento desta área e sendo da maior importância para a optimização do actuais protocolos de radioterapia. |
|---|
Funded activities
No funded projects found.