Publicação
Characterization of breast cancer immunity
| Resumo: | O cancro da mama (BC) é uma doença multifacetada com vários subtipos sendo um desafio significativo para a saúde global. Entre estes, o BC luminal B destaca-se pela sua natureza agressiva. A proteína quinase de adesão focal (FAK) encontra-se aumentada no BC desempenhando um papel crucial na tumorigénese, influenciando o microambiente tumoral (TME). A proteína quinase prolina rica em tirosina 2 (PYK2) pode compensar o papel da FAK nas metástases e na migração celular através de várias vias de sinalização. A imunoterapia, com foco nas vacinas contra o cancro, surgiu como uma abordagem terapêutica valiosa capaz de mobilizar o sistema imunológico para eliminar seletivamente as células tumorais. No entanto, a eficácia da imunoterapia é prejudicada pela presença de células supressoras derivadas da linhagem mielóide (MDSC), que contribuem para um TME. O objetivo deste projeto é explorar o potencial sinérgico dos inibidores das MDSC e FAK/PYK2 em combinação com nanovacinas direcionadas às células dendríticas (DC), contra o BC luminal B. As nossas análises revelam expressões elevadas da FAK e da sua forma fosforilada (pFAK) em células E0771 luminal B. Usando um modelo de esferóides 3D heterotípico que reproduz a complexidade do TME, observámos que os fibroblastos NIH/3T3 e as células endoteliais 2H-11 localizam-se no centro do esferóide, sendo as células tumorais responsáveis pela disseminação. Para o desenvolvimento de esferóides a partir do TME E0771, selecionámos um tumor com tamanho médio devido à considerável infiltração de células imunológicas, menor vascularização e presença de MDSC. No ensaio de co-cultura, a inibição combinada do ibrutinib e do PF-562271 juntamente com os esplenócitos de um rato vacinado, levou a restrições significativas no crescimento do núcleo do esferóide e na capacidade de disseminação das células tumorais. Assim sendo, a combinação do ibrutinib e do PF-562271 com nanovacinas direcionadas a células dendríticas revela-se uma estratégia robusta e promissora para o cancro da mama ao modular o ambiente tumoral e impulsionar as respostas imunitárias contra o tumor. Nós planeamos validar o efeito sinérgico in vivo obtido desta dupla combinação ex vivo utilizando células imunitárias recolhidas de ratos vacinados, com o objetivo de obter um controlo mais eficaz da proliferação das células do BC, modulando a infiltração das células imunes efetoras. |
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| Autores principais: | Gouveia, Raquel Ventura Rebordão |
| Assunto: | Breast cancer Focal adhesion kinase Proline-rich tyrosine kinase 2 Myeloid-derived suppressor cells Nanovaccine Teses de mestrado - 2023 |
| Ano: | 2023 |
| País: | Portugal |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso restrito |
| Instituição associada: | Universidade de Lisboa |
| Idioma: | inglês |
| Origem: | Repositório da Universidade de Lisboa |
| Resumo: | O cancro da mama (BC) é uma doença multifacetada com vários subtipos sendo um desafio significativo para a saúde global. Entre estes, o BC luminal B destaca-se pela sua natureza agressiva. A proteína quinase de adesão focal (FAK) encontra-se aumentada no BC desempenhando um papel crucial na tumorigénese, influenciando o microambiente tumoral (TME). A proteína quinase prolina rica em tirosina 2 (PYK2) pode compensar o papel da FAK nas metástases e na migração celular através de várias vias de sinalização. A imunoterapia, com foco nas vacinas contra o cancro, surgiu como uma abordagem terapêutica valiosa capaz de mobilizar o sistema imunológico para eliminar seletivamente as células tumorais. No entanto, a eficácia da imunoterapia é prejudicada pela presença de células supressoras derivadas da linhagem mielóide (MDSC), que contribuem para um TME. O objetivo deste projeto é explorar o potencial sinérgico dos inibidores das MDSC e FAK/PYK2 em combinação com nanovacinas direcionadas às células dendríticas (DC), contra o BC luminal B. As nossas análises revelam expressões elevadas da FAK e da sua forma fosforilada (pFAK) em células E0771 luminal B. Usando um modelo de esferóides 3D heterotípico que reproduz a complexidade do TME, observámos que os fibroblastos NIH/3T3 e as células endoteliais 2H-11 localizam-se no centro do esferóide, sendo as células tumorais responsáveis pela disseminação. Para o desenvolvimento de esferóides a partir do TME E0771, selecionámos um tumor com tamanho médio devido à considerável infiltração de células imunológicas, menor vascularização e presença de MDSC. No ensaio de co-cultura, a inibição combinada do ibrutinib e do PF-562271 juntamente com os esplenócitos de um rato vacinado, levou a restrições significativas no crescimento do núcleo do esferóide e na capacidade de disseminação das células tumorais. Assim sendo, a combinação do ibrutinib e do PF-562271 com nanovacinas direcionadas a células dendríticas revela-se uma estratégia robusta e promissora para o cancro da mama ao modular o ambiente tumoral e impulsionar as respostas imunitárias contra o tumor. Nós planeamos validar o efeito sinérgico in vivo obtido desta dupla combinação ex vivo utilizando células imunitárias recolhidas de ratos vacinados, com o objetivo de obter um controlo mais eficaz da proliferação das células do BC, modulando a infiltração das células imunes efetoras. |
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Atividades financiadas
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