Publicação
Ang-(1-7) protege fatias de hipocampo do cérebro de camundongos contra o dano isquêmico modulando o tráfego de receptores de glutamato do tipo AMPA
| Resumo: | O acidente vascular cerebral (AVC) é caracterizado por uma diminuição do fluxo sanguíneo, levando a uma completa falta (anoxia) ou a baixos níveis de oxigênio (hipoxia), juntamente com a ausência ou reduzidos níveis de glicose; e esse evento por si só (isquemia) é um evento que causa danos. A isquemia cerebral resulta em uma cascata de eventos metabólicos deletérios, que causam importantes alterações celulares, como rápida diminuição de ATP, perda da integridade da membrana, liberação de Ca2+ dos estoques intracelulares, aumento da permeabilidade ao Ca2+, perda da homeostase iônica, excitotoxicidade, ativação de enzimas e disfunção mitocondrial.. A perda da homeostase iônica durante o processo isquêmico leva a uma liberação excessiva de glutamato, causando a excitotoxicidade glutamatérgica, e por fim a morte neuronal. A expressão do receptor glutamatérgico AMPA é alterada pelo processo isquêmico. Em condições fisiológicas, o receptor AMPA contém a subunidade GluR2, que torna o canal impermeável a íons divalentes, como Ca2+ e Zn2+. Durante o processo isquêmico, ocorre a internalização e subsequente degradação da GluR2, aumentando a permeabilidade do canal ao Ca2+. Apesar de ter sido descoberto há mais de 100 anos atrás, o sistema renina angiotensina ainda apresenta um papel chave para o tratamento de várias doenças cardiovasculares. Todos os componentes do eixo ECA2/Ang-(1-7)/Mas são expressos no tecido cerebral e desempenham um papel crucial na neuroproteção em casos de isquemia. Vários estudos sugerem que a administração Ang-(1-7) reduz a área de infarto e produz proteção cerebral em modelos de AVC em roedores, porém os mecanismos pelos quais a Ang-(1-7) promove neuroproteção ainda não estão completamente elucidados. O objetivo deste trabalho foi investigar se Ang-(1-7) promove neuroproteção através da modulação de receptores glutamatérgicos do tipo AMPA. Para desenvolver este trabalho, fatias hipocampais de camundongos foram dividas em grupos testes e controles, com Ang-(1-7) e/ou o antagonista do receptor Mas (A-779), e submetidas à privação de oxigênio e glicose. Posteriormente foram analisadas a viabilidade celular, quantidade total e membranar das subunidades GluR2 e GluR1 do receptor AMPA, e liberação de glutamato. Nossos resultados mostraram que Ang-(1-7) foi capaz diminuir a morte celular de fatias hipocampais submetidas à isquemia in-vitro. Como possível mecanismo protetor, verificamos que o tratamento com Ang-(1-7) preveniu a internalização e degradação da subunidade GluR2 do receptor AMPA. Além disso, nosso trabalho também mostrou que o tratamento com Ang-(1-7) reduziu a liberação de glutamato e reduziu a morte celular estimulada por agonista AMPA. Concluimos que o tratamento com Ang-(1-7) foi capaz de proteger fatias hipocampais submetidas ao protocolo de OGD, prevenindo a internalização e degradação da subunidade GluR2 do receptor AMPA e, consequentemente, a excitotoxicidade glutamatérgica induzida pelo agonista AMPA. |
|---|---|
| Autores principais: | Gabriela Maria de Abreu Gomes |
| Assunto: | Neuroproteção AMPA Isquemia Ang-(1-7) GluR2 OGD Farmacologia Fisiologia |
| Ano: | 2019 |
| País: | Brasil |
| Tipo de documento: | dissertação de mestrado |
| Tipo de acesso: | acesso aberto |
| Instituição associada: | IBICT |
| Idioma: | português |
| Origem: | Oasisbr |
| Resumo: | O acidente vascular cerebral (AVC) é caracterizado por uma diminuição do fluxo sanguíneo, levando a uma completa falta (anoxia) ou a baixos níveis de oxigênio (hipoxia), juntamente com a ausência ou reduzidos níveis de glicose; e esse evento por si só (isquemia) é um evento que causa danos. A isquemia cerebral resulta em uma cascata de eventos metabólicos deletérios, que causam importantes alterações celulares, como rápida diminuição de ATP, perda da integridade da membrana, liberação de Ca2+ dos estoques intracelulares, aumento da permeabilidade ao Ca2+, perda da homeostase iônica, excitotoxicidade, ativação de enzimas e disfunção mitocondrial.. A perda da homeostase iônica durante o processo isquêmico leva a uma liberação excessiva de glutamato, causando a excitotoxicidade glutamatérgica, e por fim a morte neuronal. A expressão do receptor glutamatérgico AMPA é alterada pelo processo isquêmico. Em condições fisiológicas, o receptor AMPA contém a subunidade GluR2, que torna o canal impermeável a íons divalentes, como Ca2+ e Zn2+. Durante o processo isquêmico, ocorre a internalização e subsequente degradação da GluR2, aumentando a permeabilidade do canal ao Ca2+. Apesar de ter sido descoberto há mais de 100 anos atrás, o sistema renina angiotensina ainda apresenta um papel chave para o tratamento de várias doenças cardiovasculares. Todos os componentes do eixo ECA2/Ang-(1-7)/Mas são expressos no tecido cerebral e desempenham um papel crucial na neuroproteção em casos de isquemia. Vários estudos sugerem que a administração Ang-(1-7) reduz a área de infarto e produz proteção cerebral em modelos de AVC em roedores, porém os mecanismos pelos quais a Ang-(1-7) promove neuroproteção ainda não estão completamente elucidados. O objetivo deste trabalho foi investigar se Ang-(1-7) promove neuroproteção através da modulação de receptores glutamatérgicos do tipo AMPA. Para desenvolver este trabalho, fatias hipocampais de camundongos foram dividas em grupos testes e controles, com Ang-(1-7) e/ou o antagonista do receptor Mas (A-779), e submetidas à privação de oxigênio e glicose. Posteriormente foram analisadas a viabilidade celular, quantidade total e membranar das subunidades GluR2 e GluR1 do receptor AMPA, e liberação de glutamato. Nossos resultados mostraram que Ang-(1-7) foi capaz diminuir a morte celular de fatias hipocampais submetidas à isquemia in-vitro. Como possível mecanismo protetor, verificamos que o tratamento com Ang-(1-7) preveniu a internalização e degradação da subunidade GluR2 do receptor AMPA. Além disso, nosso trabalho também mostrou que o tratamento com Ang-(1-7) reduziu a liberação de glutamato e reduziu a morte celular estimulada por agonista AMPA. Concluimos que o tratamento com Ang-(1-7) foi capaz de proteger fatias hipocampais submetidas ao protocolo de OGD, prevenindo a internalização e degradação da subunidade GluR2 do receptor AMPA e, consequentemente, a excitotoxicidade glutamatérgica induzida pelo agonista AMPA. |
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