Publicação

Role of miRNAs and BDNF in the modulation of hippocampal neurons morphology by antidepressants

Detalhes bibliográficos
Resumo:	A depressão é uma desordem psiquiátrica que representa uma das maiores causas de incapacidade em todo o Mundo, sendo que é caracterizada pelo enfraquecimento da plasticidade neuronal, anormal rede neuronal e, somente em alguns casos, perda celular. No entanto, o mecanismo pelo qual surgem estas alterações neuronais é ainda desconhecido. Os antidepressivos, largamente usados no tratamento de depressão têm como alvo os sistemas de transmissão de monoaminas, inibindo o reuptake destes neurotransmissores restabelecendo a transmissão monoamínica. Apesar de ser verificado um rápido aumento dos níveis de monoaminas com a administração de antidepressivos, o seu efeito terapêutico apenas se torna visível após um longo período. Estudos recentes demonstraram que os antidepressivos podem aumentar os níveis da neurotrofina BDNF antes de ser verificado um aumento do BDNF mRNA, o que sugere um efeito modulador mediado pelos antideprressivos na tradução de BDNF. Tais resultados originaram a hipótese de trabalho que se assenta na possibilidade de uma acção reguladora dos miRNAs na tradução do BDNF. Posto isto, teve-se como objectivo a avaliação do efeito de miRNAs modulados previamente por medicamentos antidepressivos na morfologia e sobrevivência neuronal, e igualmente na tradução de BDNF. Os nossos resultados sugerem que os mir-302b, mir-214 e mir-136 não levam a alterações da morfologia e sobrevivência de neurónios do hipocampo com a sobre- ou subregulação destes miRNAs. A quantificação dos níveis de expressão de BDNF após modulação com os miRNAs mostrou-se de difícil execução; porém, tendo em conta que um número significativo de miRNAs é validado ou previsto para interagir com o gene de BDNF, principalmente na 3’ UTR, foi avaliado o significado funcional do 3’ UTR nas células neuronais. O truncamento da porção longa da 3’ UTR (long 3’ UTR) resultou numa diminuição do comprimento dendrítico total a 6 e 12 DIV embora nenhuma alteração tenha sido verificada no número de dendrites primárias e secundárias. Para além disso, foi visível uma diminuição do número de espículas “mushroom” em regiões distais de neurónios maduros e uma menor percentagem de colocalização entre PSD-95 e SynI a 6, 9 e 12 DIV. Finalmente, os resultados obtidos mostram que a ausência de transcriptos BDNF com o “long 3’UTR” não têm um pronunciado efeito na forma dos neurónios mas são sim os responsáveis por um défice no comprimento dendrítico total, assim como na maturação sináptica e conectividade. Estas evidências podem ser importantes para entender o papel dos miRNAs na recuperação da depressão. Tendo em conta que não foram observadas alterações morfológicas com um único miRNA pode ser possível que a regulação da tradução de BDNF requira a acção de múltiplos miRNAs na regulação dos dois tipos de transcriptos de BDNF (short 3’ UTR e long 3’ UTR). Esta regulação diferencial pode ser analisada por um controlo detalhado da maturação sináptica e sua actividade em condições fisiológicas e patológicas.
Autores principais:	Jordão, Marta Costa
Assunto:	Depressão Antidepressivos miRNAs BDNF
Ano:	2012
País:	Portugal
Tipo de documento:	dissertação de mestrado
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade de Coimbra
Idioma:	inglês
Origem:	Estudo Geral - Universidade de Coimbra

Descrição
Resumo:	A depressão é uma desordem psiquiátrica que representa uma das maiores causas de incapacidade em todo o Mundo, sendo que é caracterizada pelo enfraquecimento da plasticidade neuronal, anormal rede neuronal e, somente em alguns casos, perda celular. No entanto, o mecanismo pelo qual surgem estas alterações neuronais é ainda desconhecido. Os antidepressivos, largamente usados no tratamento de depressão têm como alvo os sistemas de transmissão de monoaminas, inibindo o reuptake destes neurotransmissores restabelecendo a transmissão monoamínica. Apesar de ser verificado um rápido aumento dos níveis de monoaminas com a administração de antidepressivos, o seu efeito terapêutico apenas se torna visível após um longo período. Estudos recentes demonstraram que os antidepressivos podem aumentar os níveis da neurotrofina BDNF antes de ser verificado um aumento do BDNF mRNA, o que sugere um efeito modulador mediado pelos antideprressivos na tradução de BDNF. Tais resultados originaram a hipótese de trabalho que se assenta na possibilidade de uma acção reguladora dos miRNAs na tradução do BDNF. Posto isto, teve-se como objectivo a avaliação do efeito de miRNAs modulados previamente por medicamentos antidepressivos na morfologia e sobrevivência neuronal, e igualmente na tradução de BDNF. Os nossos resultados sugerem que os mir-302b, mir-214 e mir-136 não levam a alterações da morfologia e sobrevivência de neurónios do hipocampo com a sobre- ou subregulação destes miRNAs. A quantificação dos níveis de expressão de BDNF após modulação com os miRNAs mostrou-se de difícil execução; porém, tendo em conta que um número significativo de miRNAs é validado ou previsto para interagir com o gene de BDNF, principalmente na 3’ UTR, foi avaliado o significado funcional do 3’ UTR nas células neuronais. O truncamento da porção longa da 3’ UTR (long 3’ UTR) resultou numa diminuição do comprimento dendrítico total a 6 e 12 DIV embora nenhuma alteração tenha sido verificada no número de dendrites primárias e secundárias. Para além disso, foi visível uma diminuição do número de espículas “mushroom” em regiões distais de neurónios maduros e uma menor percentagem de colocalização entre PSD-95 e SynI a 6, 9 e 12 DIV. Finalmente, os resultados obtidos mostram que a ausência de transcriptos BDNF com o “long 3’UTR” não têm um pronunciado efeito na forma dos neurónios mas são sim os responsáveis por um défice no comprimento dendrítico total, assim como na maturação sináptica e conectividade. Estas evidências podem ser importantes para entender o papel dos miRNAs na recuperação da depressão. Tendo em conta que não foram observadas alterações morfológicas com um único miRNA pode ser possível que a regulação da tradução de BDNF requira a acção de múltiplos miRNAs na regulação dos dois tipos de transcriptos de BDNF (short 3’ UTR e long 3’ UTR). Esta regulação diferencial pode ser analisada por um controlo detalhado da maturação sináptica e sua actividade em condições fisiológicas e patológicas.

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