Publicação

Studying the neuroprotective role of bone marrow-derived mesenchymal stem cell secretome using in vitro and in vivo models of Parkinson’s disease

Detalhes bibliográficos
Resumo:	A doença de Parkinson (DP) é a doença motora mais comum, afetando cerca de 6.1 milhões de pessoas mundialmente. Sintomas motores como bradicinesia, tremor em repouso e rigidez muscular são as principais características clínicas da DP. No entanto, sintomas não motores são também determinantes na qualidade de vida e da incapacidade geral do doente. Perda neuronal na substância nigra pars compacta (SNpc) que causa uma deficiência de dopamina (DA) ao nível do estriado, bem como inclusões intracelulares que contêm agregados de α-sinucleína, são as principais características neuropatológicas da doença. As abordagens terapêuticas atualmente disponíveis estão focadas na substituição dos níveis de DA, mas não são capazes de retardar, interromper ou reverter a neurodegeneração subjacente à DP. As células estaminais mesenquimatosas (MSCs) são uma das fontes celulares mais amplamente estudadas para aplicações em medicina regenerativa, particularmente devido à libertação de fatores solúveis e vesículas, coletivamente conhecido como secretoma. O principal objetivo desta tese foi estudar o potencial terapêutico do secretoma de MSCs derivadas da medula óssea (BM-MSCs) usando diferentes modelos da doença. Numa primeira fase, usamos um sistema de organóides humanos específicos do mesencéfalo para modelar a DP in vitro com recurso a dois modelos diferentes, nomeadamente, um modelo induzido pela neurotoxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA), e um modelo genético da DP ligado a uma mutação na proteína DJ-1. O secretoma das BM-MSCs foi capaz de proteger a perda neuronal dopaminérgica, bem como a fragmentação das neurites dopaminérgicas, sendo estes efeitos mais evidentes no modelo genético. Em seguida, otimizamos os parâmetros de cultura das BM-MSCs através da introdução do lisado plaquetário humano (hPL) como suplemento para a sua expansão em cultura. In vivo, o nosso objetivo passou por realizar uma extensa caracterização do modelo 6-OHDA unilateral e intra-estriatal de ratinho, para mais tarde avaliar os efeitos do secretoma das BM-MSCs, comparando duas vias diferentes de administração de secretoma: injeções intracerebrais (administração única) com administração sistémica repetida. O secretoma das BM-MSCs levou à recuperação da função motora e proteção dos neurónios dopaminérgicos, no entanto, as múltiplas administrações sistémicas mostraram um efeito terapêutico de maior magnitude, sendo este resultado da extrema relevância do ponto de vista da aplicação clínica. Além disso, a análise proteómica revelou a identificação de várias proteínas neuroreguladoras no secretoma das BM-MSCs expandidas em hPL, reforçando o uso deste suplemento como uma alternativa viável face às abordagens mais convencionais. Concluindo, o nosso estudo produziu contribuições importantes para projetar novas abordagens clínicas livres de células para a DP com base na administração de secretoma.
Autores principais:	Pinheiro, Bárbara Filipa Mendes
Assunto:	Células estaminais mesenquimatosas Doença de Parkinson Neuroproteção Secretoma Mesenchymal stem cells Neuroprotection Parkinson’s disease Secretome Ciências Médicas::Ciências da Saúde
Ano:	2022
País:	Portugal
Tipo de documento:	tese de doutoramento
Tipo de acesso:	acesso aberto
Instituição associada:	Universidade do Minho
Idioma:	inglês
Origem:	RepositóriUM - Universidade do Minho