Schiff bases (SB) obtained from S-methyl dithiocarbazate and aromatic aldehydes: salicylaldehyde (H2L1), o-vanillin (H2L2), pyridoxal (H2L3) and 2,6-diformyl-4-methylphenol (H3L4), and their corresponding Zn(II)-complexes (1-4), are synthesized. All compounds are characterized by elemental analyses, infrared, UV-Vis, nuclear magnetic resonance spectroscopy and mass spectrometry. The structures of H2L2 and [Zn2(L1)2(H2O)(DMF)] (1a) (DMF = dimethylformamide) are solved by single crystal X-ray diffraction. The SB coordinates the metal center through the Ophenolate, Nimine and Sthiolate atoms. The radical scavenging activity is tested using the 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) assay, with all ligand precursors showing IC50 values ~40 μM. Cytotoxicity studies with several tumor cell lines (PC-3, MCF-7 and Caco-2) as well as a non-tumoral cell line (NHDF) are reported. Interestingly, 1 has relevant and selective antiproliferative effect against Caco-2 cells (IC50 = 9.1 μM). Their antimicrobial activity is evaluated in five bacterial strains (Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Listeria monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus) and two yeast strains (Candida albicans and Candida tropicalis) with some compounds showing bacteriostatic and fungicidal activity. The minimal inhibitory concentration (MIC90) of HnL against Mycobacterium tuberculosis is also reported, with H2L2 and H3L4 showing very high activity (MIC90 < 0.6 μg/mL). The ability of the compounds to bind bovine serum albumin (BSA) and DNA is evaluated for H3L4 and [Zn2(L4)(CH3COO)] (4), both showing high binding constants to BSA (ca. 106 M-1) and ability to bind DNA. Overall, the reported compounds show relevant antitumor and antimicrobial properties, our data indicating they may be promising compounds in several fields of medicinal chemistry.

Este trabalho foi realizado no âmbito de um protocolo entre a Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa (FCUL), o Laboratório de Polícia Científica da Polícia Judiciária (LPC/PJ) e o Instituto Superior Técnico (IST), que tem como objetivo a análise, determinação de padrões e investigação científica de Novas Substâncias Psicoativas (NSP) em Portugal. Nos últimos anos, o ‘’cenário’’ do mundo das drogas mudou devido ao crescente desenvolvimento e consumo de NSP. NSP designa-se por ‘’uma substância na forma pura ou numa preparação que não está abrangida pela Convenção Única das Nações Unidas sobre os Estupefacientes, de 1961, alterada pelo Protocolo de 1972, nem pela Convenção das Nações Unidas sobre as Substâncias Psicotrópicas, de 1971, mas que pode colocar riscos sociais ou para a saúde semelhantes aos colocados pelas substâncias abrangidas pelas referidas convenções’’. Devido ao rápido crescimento das NSP no mercado, a resposta das autoridades é dificultada em termos de estudo toxicológicos e de desenvolvimento de metodologias analíticas adequadas para a identificação e quantificação de NSP e dos seus metabolitos em amostras biológicas. Este conhecimento é essencial para a atuação das autoridades forenses e antidoping. Assim, é fundamental a aproximação entre as autoridades judiciais e os grupos de investigação, para a identificação de metabolitos de NSP que entram no mercado, assim como de outros que se antecipam que poderão brevemente surgir no mercado. As catinonas sintéticas constituem um dos maiores grupos de NSP, são análogos estruturais da catinona, um dos principais compostos psicoativos da planta Catha edulis. Este trabalho teve como objetivo a identificação metabolitos de Fase I e de Fase II das catinonas 4'-metil-N,N-dietilcatinona (4-MDEC, também conhecida por 4Me-anfepramona), 4’-metil-N,N-dimetilcatinona (4-MDMC), 4’-cloropirrolidinovalerofenona (4Cl-PVP) e 4'-cloroetilcatinona (4-CEC), que apesar de já ter sido reportado o aparecimento no mercado de substâncias recreativas são ainda desconhecidos os seus metabolitos. Para tal, estas catinonas foram incubadas in vitro, em microssomas de rato e humano (RLM e HLM, respetivamente) e fração S9 de fígado de rato, na presença de cofatores adequados e os metabolitos gerados foram posteriormente identificados por Cromatografia Líquida acoplada à espetrometria de massa de alta resolução de tandem com ionização por Electrospray (LC-ESI-HRMS/MS). A utilização desta técnica de alta resolução foi essencial para elucidação estrutural dos metabolitos identificados. Este procedimento possibilitou a identificação, pela primeira vez, de dois metabolitos de Fase I e um de Fase II da 4Me-anfepramona, 1 metabolito de Fase II da 4-MDMC, 4 metabolitos de Fase I e três de Fase II da 4Cl-PVP e dois de Fase I e um de Fase II da 4-CEC. Para além destes, foi também identificado um novo metabolito de Fase II da alfa-pirrolidinovalerofenona (α-PVP). Esta cationona serviu de controlo positivo nas incubações, por já serem conhecidos alguns dos seus metabolitos. Os resultados obtidos serão de grande utilidade para as entidades judiciais, tornando agora possível atestar o consumo destes NSP por identificação em amostras biológicas dos metabolitos identificados no âmbito desta tese. Este estudo constitui ainda o primeiro passo para o conhecimento mais profundo da atividade/toxicidade dos vários metabolitos identificados.