A aspergilose pulmonar invasiva (API) é uma infeção grave causada pelo fungo oportunista Aspergillus fumigatus. A API afeta principalmente doentes com neoplasias hematológicas e recetores de transplantes de órgãos sólidos ou células estaminais, embora seja cada vez mais diagnosticada em doentes com doenças pulmonares crónicas ou com infeções virais graves. Mais de 2 milhões de pessoas desenvolvem API anualmente, resultando numa taxa de mortalidade de aproximadamente 85%, consequência das opções limitadas de diagnóstico e tratamento atualmente disponíveis. As alterações imunometabólicas das células imunes desempenham um papel crucial na resposta imune antifúngica contra vários patógenos. O metabolismo lipídico desempenha um papel fundamental na função das células imunes, e a sua desregulação tem sido associada à patogénese de diversas doenças. No entanto, os mecanismos pelos quais os processos metabólicos lipídicos impactam as respostas imunes antifúngicas permanecem pouco compreendidos. Nesta tese, procurámos elucidar como as vias metabólicas lipídicas, nomeadamente o metabolismo do colesterol, influenciam as defesas do hospedeiro contra a infeção por A. fumigatus. Os nossos resultados revelaram que macrófagos infetados com o fungo apresentam uma maior expressão de genes associados ao metabolismo lipídico, nomeadamente à via de síntese de colesterol. Estes dados são suportados pelo aumento dos níveis intracelulares de colesterol nos macrófagos infetados, um resultado que destaca a síntese de colesterol como uma importante via imunometabólica em resposta à infeção por A. fumigatus. Adicionalmente, recorrendo a manipulações farmacológicas, observamos que a síntese de colesterol é prejudicial para as funções efetoras antifúngicas dos macrófagos, particularmente por diminuir a capacidade das células de eliminar o fungo. A nível molecular, o bloqueio da síntese de colesterol potencia o recrutamento de proteínas envolvidas na maturação dos fagossomas que contêm o A. fumigatus e promove significativamente a fusão fagolisossomal. Identificámos também uma variante genética no metabolismo do colesterol que modula a capacidade de fagocitose dos macrófagos e a secreção de citocinas pró-inflamatórias, o que poderá contribuir para uma maior suscetibilidade à API. Em suma, os nossos resultados apresentam um novo mecanismo imunometabólico importante durante a infeção fúngica e destacam a manipulação da homeostasia do colesterol como uma potencial estratégia para o tratamento clínico da API.