O envelhecimento é caracterizado por uma perda progressiva da função dos vários órgãos, resultando num maior risco de morte devido a várias doenças. Doenças crónicas relacionadas com a idade, como diabetes mellitus tipo II, doenças neurodegenerativas, cancro e doenças cardiovasculares, estão entre as principais causas de morbidade e morte no mundo. Nas últimas décadas foram alcançados importantes avanços na área, em particular com a descoberta de que o ritmo de envelhecimento é coordenado, pelo menos em parte, por vias genéticas e processos bioquímicos conservados. Estudos em leveduras levaram à descoberta de uma dessas vias, uma família de enzimas conservadas, conhecidas como as sirtuínas. As sirtuínas (SIRT1-7) são uma família de deacetilases dependentes do dinucleótido de nicotinamida e adenina (NAD+ ) com capacidades extraordinárias para prevenir doenças e até mesmo reverter alguns aspectos do envelhecimento. Em particular a SIRT1, a sirtuína mais estudada da família, demonstrou ter um papel fundamental na regulação do metabolismo, reparação do DNA, inflamação, estrutura da cromatina assim como o envelhecimento em mamíferos. A descoberta de que o resveratrol e outras moléculas derivadas de plantas, conhecidas como STACs (compostos de ativação de SIRT1), tinham a capacidade de ativar a SIRT1 in vitro e in vivo, proporcionaram uma procura de ativadores desta enzima, com o objetivo de estudar os seus benefícios para a saúde. No entanto, continua por desvendar se as STACs como o resveratrol e o SRT1720 medeiam os seus benefícios através da ativação direta da SIRT1. Com o objetivo de abordar esta questão, produzimos um modelo animal, um mutante homozigoto para E222K (SIRT1-E222K), com uma ativação defectiva na SIRT1, que não responde à ativação de STACs in vitro. Deste modo, este modelo animal permitiu-nos determinar quais dos efeitos benéficos do resveratrol são devidos à direta ativação da SIRT1. Neste trabalho demonstramos que o resveratrol, adicionado à dieta dos animais, aumentou significativamente a sobrevivência de WT, mas não dos animais portadores da mutação E222K, quando estes foram alimentados com uma dieta rica em gordura. A adição de resveratrol à dieta do animal resultou numa melhoria geral da sua saúde levando a uma maior longevidade. Igualmente verificámos uma redução da patologia hepática, um aumento da sensibilidade à insulina, uma maior resistência e atividade locomotora, assim como uma normalização dos indicadores de inflamação. Para além das STACs tradicionais, uma nova classe de compostos começou a ser recentemente explorada. Estudos em leveduras mostraram que estes compostos aumentam a via de reciclagem de NAD, que recicla NAD+ a nicotinamida (NAM), prolongando a longevidade e mimetizando os benefícios de restrição calórica. Esta descoberta levou os investigadores a testar moléculas capazes de restabelecer os níveis de NAD+ . Este trabalho teve como objetivo explorar a possibilidade de testar várias intervenções genéticas através de estratégias sinérgicas para assim estudar doenças relacionadas com a idade e o XVI envelhecimento. Depois de aumentar a expressão génica e a atividade das sirtuínas, observámos que o tratamento com mononucleotídeo de nicotinamida (NMN) evitou a perda de peso dos animais relacionada com a idade, com um aumento não significativo na longevidade (p=0,15). O trabalho realizado com as sirtuínas, através do aumento da sua atividade ou da sua expressão génica, demonstrou ser fundamental para se perceber como tratar de uma só vez todas as doenças associadas com a idade, e assim ajudar a aumentar o tempo de vida e a saúde dos idosos. A complexidade das doenças, a necessidade de compreender como retardar o processo de envelhecimento e de descubrir novas terapias, faz com que seja fundamental o desenvolvimento de modelos animais que melhor mimetizem doenças relacionadas com a idade. Estudos anteriores demonstraram que “RCM” (relocalização de modificadores de cromatina), é uma causa importante para o envelhecimento em mamíferos. Neste trabalho desenvolvemos um novo modelo animal, “ICE” (para mudanças indizíveis no epigenoma), que nos permitiu induzir cortes no DNA, em regiões não-codificadoras do genoma dos animais. De acordo com a hipótese RCM, o rato ICE exibiu fenótipos relacionados com uma idade avançada, assim como doenças relacionadas com a mesma. Estes resultados demonstraram que mudanças epigenéticas, associadas ao processo de reparação do DNA, são a causa do envelhecimento em mamíferos. Estes resultados criam uma melhor compreensão sobre os mecanismos fundamentais de ativação alostérica de enzimas complexas, assim como os meios para testar múltiplas intervenções genéticas para promover a saúde e a longevidade. Desta forma, estamos mais perto de determinar quais as doenças que as STACs poderão tratar em humanos e como poderemos melhorar a sua potência. Finalmente, acreditamos que o modelo ICE será uma ferramenta importante para estudar doenças humanas e avaliar se o processo de envelhecimento pode ser retardado ou revertido usando novos ou conhecidos compostos.

Em aquacultura, existe um grande interesse em encontrar substitutos/suplementos que possam reduzir a dependência de farinha de peixe, e ao mesmo tempo possam ser usados como um meio para potencializar a produção. A truta arco-íris (Oncorhynchus mykiss), sendo um peixe com grande importância em aquacultura e apresentando uma alta resiliência em cativeiro, é um dos modelos mais estudados ao nível metabólico. O glicerol tem sido estudado como suplemento em muitos peixes com esse mesmo objectivo. Para que este ingrediente seja viável, o peixe tem que ser capaz de manter um crescimento positivo, uma boa composição nutricional e fluxos metabólicos sem prejuízo ao organismo. Tivemos como objetivo principal avaliar a utilização de glicerol na dieta da truta arco-íris como meio de suplementação. Para este objetivo, os peixes foram submetidos a um ensaio de crescimento utilizando dietas contendo 0% (CTRL), 2,5% (GLY 2.5) e 5% de glicerol (GLY 5), sendo o desempenho zootécnico avaliado. Em seguida um ensaio metabólico consistindo numa residência de 6 dias em 4% 2H2O. Mais especificamente, avaliamos o impacto do glicerol no triacilglicerol (TAG) muscular, em termos de composição (avaliada por 1H RMN) e fluxo metabólico (seguindo o enriquecimento de 2H2O por 2H RMN) permitindo a avaliação da lipogénese de novo (DNL) no músculo. Analisando os parâmetros de crescimento as únicas diferenças significativas foram o aumento da taxa de conversão alimentar (FCR) e a diminuição da eficiência de ingestão (FE) no tratamento mais extremo (GLY 5). O perfil de FA mostrou apenas diferenças no MUFA entre s os tratamentos de GLY 2.5 e GLY 5, o último tendo valores mais elevados, no caso do ácido linoléico foram encontradas diferenças estatísticas entre o tratamento com GLY 5 e os outros dois tratamentos. Não houve diferenças estruturais nos ácidos gordos entre os tratamentos. Nos fluxos metabólicos mesmo que tenham sido observadas alguma variabilidade, não houve nenhuma diferença estatisticamente significativa. A suplementação de glicerol não apresentou efeitos adversos em qualquer parâmetro zootécnico ou de fluxo metabólico de TAG no músculo, provando um bom desempenho da truta arco-íris até 5% de inclusão de glicerol, sendo um bom meio para reduzir a utilização catabólica de aminoácidos, potenciando assim o crescimento e reduzir o custo da ração.

DOENÇAS NEUROMUSCULARES; SINAIS E SINTOMAS; TIPOS DE DOENÇAS NEUROMUSCULARES; DOENÇA DO NEURÓNIO MOTOR; ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA; SÍNDROME PÓS-POLIOMIELITE; DOENÇA DO NEURÓNIO SENSITIVO; DOENÇA DO NERVO PERIFÉRICO; Principais neuropatias motoras e sensitivas; NEUROPATIA DIABÉTICA; SÍNDROME DE GUILLAN-BARRÉ; DOENÇA DA PLACA NEUROMUSCULAR; MIASTENIA GRAVIS; MIOPATIA; DM DE DUCHENNE; DISTROFIA MIOTÓNICA DE STEINERT; TAKE HOME MESSAGES