A hipertensão arterial (HTA) é reconhecida há vários anos como um dos principais fatores de risco para as doenças cardiovasculares e mortalidade. A hipertensão é definida como uma pressão arterial superior a 140/90 mmHg, em adultos. Pode ser classificada como primária (essencial) ou secundária, de acordo com a causa subjacente. A hipertensão primária representa a maioria dos casos de hipertensão e não apresenta uma causa clara identificável. Contudo, existem fatores modificáveis que podem promover o aparecimento desta condição: obesidade, elevada ingestão de sódio e álcool e atividade física reduzida. A correção de comportamentos relacionados com os fatores referidos é fundamental para o tratamento da hipertensão. A nível farmacológico, as classes terapêuticas de primeira-linha são: inibidores da enzima de conversão de angiotensina, antagonistas do recetor da angiotensina, diuréticos tiazídicos e análogos e bloqueadores dos canais de cálcio. A decisão terapêutica deverá ser baseada em guidelines suportadas por evidência clínica e dependerá das caraterísticas do indivíduo, da presença de outras doenças e do risco cardiovascular que apresenta. Apesar do arsenal terapêutico disponível para tratar a hipertensão, os valores de pressão arterial revelam um pobre controlo desta doença, que poderá ser explicado pela baixa adesão à terapêutica. Este fenómeno poderá ser causado pelos regimes terapêuticos complexos, baixa literacia em saúde, falsas crenças, presença de reações adversas, entre outros fatores. Neste âmbito, o papel do farmacêutico comunitário torna-se importante devido à proximidade que tem com a população, permitindolhe atuar de forma a promover a adesão à terapêutica e monitorizar o controlo dos valores tensionais. Estas intervenções poderão levar à redução de eventos cardiovasculares e à melhoria do estado de saúde da população hipertensa. Com o aparecimento da COVID-19 e com o seu envolvimento no eixo renina-angiotensina-aldosterona, têm surgido questões acerca da segurança da utilização dos inibidores do eixo renina-angiotensina-aldosterona em indivíduos hipertensos infetados com o vírus SARS-CoV-2. A Sociedade Europeia de Hipertensão bem como a Sociedade Europeia de Cardiologia já emitiram várias recomendações no que concerne aos procedimentos a tomar nesta situação.

A iatrogenia medicamentosa tem um impacto significativamente negativo na saúde pública, sendo necessário haver monitorização sistemática das reações adversas a medicamentos (RAM). Surgem, assim, os sistemas de farmacovigilância. Em Portugal, o sistema de farmacovigilância está sob alçada do INFARMED. A notificação espontânea constitui o método mais simples e eficiente no que diz respeito à geração de sinais de segurança. Em 2012, houve uma nova adaptação, com a implementação da legislação europeia de farmacovigilância, publicada em dezembro de 2010. De entre outras alterações, destaca-se a possibilidade de os utentes notificarem as suas suspeitas de reacções adversas diretamente ao Sistema de Farmacovigilância. Sabe-se que os valproatos, muito usados para controlar a epilepsia, desde há muito tempo, causam reacções adversas, sendo uma delas a malformação congénita. Desta forma, pretendeu-se com este estudo identificar o perfil de notificações de medicamentos contendo valproatos não só pelos profissionais de saúde, mas também pelos utentes, desde 2012 até Julho de 2020, em Portugal e noutros países. Para isso, recorreu-se à Vigibase, uma base de dados da Organização Mundial da Saúde que contém relatórios individuais de segurança de casos enviados pelos estados membros. Constatou-se que as notificações de reacções adversas de medicamentos contendo valproatos têm vindo a aumentar, sobretudo a partir de 2012, com a entrada dos utentes no sistema de notificação, sendo as reacções graves as que prevalecem na notificação. Apesar de os profissionais de saúde notificarem mais frequentemente que os utentes, estes apresentam um papel fulcral. Os cidadãos podem oferecer uma visão mais direta e precisa do que realmente ocorre durante o período de tratamento, fornecendo inclusive informações que os relatórios dos profissionais de saúde não capturam. No horizonte temporal seleccionado, dos profissionais de saúde, os que mais notificaram foram os médicos. A idade dos utentes sobre a qual incidiu a maior parte das notificações foi no grupo etário dos 18-44 anos. Os distúrbios do sistema nervoso foram os SOC mais notificados, enquanto que os PT mais reportados foram os que houve exposição fetal, encefalopatia hiperamonémica, tremores e convulsões.

Foi o psiquiatra alemão Alois Alzheimer quem caracterizou, pela primeira vez, a patologia que hoje conhecemos como doença de Alzheimer, através de análises post- mortem ao cérebro. A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência e afeta cada vez mais indivíduos em todo o mundo. A prevalência de demência aumenta com o avanço da idade, sendo de 42% aos 90 anos. Em Portugal, estima-se que a prevalência da doença aumente de 20,8 para 40,5 por 1000 habitantes até 2050. Os principais mecanismos associados ao desenvolvimento desta doença são a deposição de placas de β-amilóide que provocam a morte celular por interferirem com a comunicação entre sinapses e a acumulação de proteína tau hiperfosforilada que leva à formação de grandes neurofibrillary tangles, causando neurodegeneração. Fatores de risco associados a mutações genéticas são uma das principais causas de doença de Alzheimer. As principais estão associadas a três genes específicos que codificam para a proteína precursora amilóide e para as proteínas presenilina 1 e presenilina 2. Outro fator de risco genético que tem demonstrado bastante relevância é a presença do alelo ε4 da apolipoproteína E. A apolipoproteína E é uma glicoproteína circulante que está envolvida em vários processos como a cognição, homeostase de colesterol, função sináptica, metabolismo de glicose, entre outros. Por estar, também, envolvida no metabolismo e deposição de placas de β-amilóide, a presença da apoE4 provoca o acréscimo da acumulação destas, aumentando significativamente a possibilidade de um indivíduo vir a desenvolver doença de Alzheimer. Este trabalho pretende caracterizar a doença de Alzheimer, abordando os aspetos mais importantes, nomeadamente, os principais mecanismos associados à sua etiologia, distribuição populacional, fatores de risco e tratamentos disponíveis, bem como o papel que a apolipoproteína E desempenha no desenvolvimento desta doença.

O linfoma difuso de grandes células B é atualmente, um dos tipos mais comuns dos linfomas não Hodgkin. É uma malignidade muito agressiva das células B que consiste na rápida proliferação das mesmas. Este linfoma, representa cerca de 30%-60% dos linfomas não Hodgkin. Um dos fármacos mais utilizados no tratamento desta doença é o Rituximab, um anticorpo monoclonal que tem como alvo específico o antigénio CD20 expresso na superfície das células B normais e células linfoides B neoplásicas. No entanto, embora este medicamento já tenha mostrado resultados muito bons no tratamento do linfoma difuso de grandes células B, é possível melhorar o uso clínico do Rituximab através de um tratamento mais individualizado. Neste trabalho, foram aplicados os princípios da modelagem farmacocinética populacional a fim de investigar as tendências farmacocinéticas do Rituximab numa determinada população. O objetivo era caracterizar a farmacocinética deste fármaco utilizando o modelo TMDD, aproximações Quasi-equilibrium e Quasi steady-state, o modelo de ligação irreversível, e ainda, os modelos que têm como base a concentração e a taxa de eliminação dependentes do tempo. A principal função dos modelos que exibem TMDD é descrever os processos biológicos nos quais a ligação do fármaco ao alvo influencia significativamente a farmacodinâmica e a farmacocinética. A abordagem para este estudo foi utilizar o software NONMEM 7.3 de modo a obtermos o melhor modelo. Neste estudo, foram incluídos 29 pacientes que tenham sido recentemente diagnosticados com linfoma difuso de grandes células B. Todos receberam 8 ciclos da terapêutica R-CHOP a cada 3 semanas. Depois de testar todos os modelos descritos acima e comparar o seu objective function value (OFV) e o Akaike’s information criterion (AIC), concluímos que o melhor modelo e o que descreve melhor os dados farmacocinéticos nesta população foi um modelo Quasi steady-state. Além disto, após chegarmos ao modelo ideal, analisámos a associação entre o ksyn e a progressão da doença, e também, simulámos as concentrações de Rituximab e de recetor livres no organismo, para este modelo. O próximo passo para desenvolver este estudo seria analisar os efeitos das restantes covariáveis específicas de cada doente, para desenvolver um modelo completo que possa ser usado para prever os parâmetros farmacocinéticos de um doente.

As doenças neurodegenerativas são condições incuráveis e debilitantes com grande impacto ao nível da sociedade, afetando mais de 1000 milhões de pessoas em todo o mundo. A principal característica patológica destas doenças é representada pela morte neuronal, resultante de uma complexa cascata de eventos que leva a degeneração seletiva de uma população de neurónios. Apesar dos mecanismos que levam à neurodegeneração não estarem totalmente compreendidos, estudos realizados ao longo das últimas décadas mostraram o forte envolvimento das células de glia em várias doenças neurodegenerativas, levando a considerar o papel que estas possam ter nas patologias destas doenças. Os astrócitos e a microglia são elementos celulares chave para o bom funcionamento das atividades neuronais no SNC, desempenhando uma extensa variedade de funções tanto em condições fisiológicas como em situações de lesão ou doença. Os astrócitos, a maior população de células de glia, são responsáveis pela manutenção da homeostasia do microambiente cerebral e da barreira hematoencefálica, com papel chave na regulação iónica e de neurotransmissores, sendo responsáveis pela libertação de fatores neutróficos e pelo suporte metabólico e energético dos neurónios. A microglia representa a população de células imunocompetentes do SNC, são responsáveis pela vigilância do microambiente cerebral, pela remoção e manutenção de sinapses e pela resposta inflamatória a lesões ou estímulos agressores. Apesar de ainda não serem conhecidos os mecanismos envolvidos nos processos neurodegenerativos, novos estudos sobre a patologia de várias doenças neurodegenerativas, permitiram relacionar a ocorrência da disfunção ou ganho de toxicidade destas células com a progressão das degeneração e consequente morte dos neurónios, levando a considerar o papel das células de glia nas doenças neurodegenerativas. Nesta monografia, será abordado o papel dos astrócitos e da microglia na fisiologia do SNC e o papel que estas células em condições patológicas de doenças neurodegenerativas, tendo como referências o envolvimento na doença de Parkinson e na doença de Alzheimer.

Contexto: Nos últimos trinta anos, os produtos de higiene concentrados têm sido alvo de especial atenção, como alternativa mais ecológica aos produtos de higiene tradicionais. Tal deve-se às inúmeras vantagens que a versão concentrada apresenta, já que a redução da quantidade de água do produto permite uma redução do conteúdo nominal, o que leva ao menor uso de material de acondicionamento primário, bem como à possibilidade de transporte de mais unidades de produto numa só viagem, e portanto menos viagens e uma redução da carga transportada, com menores consumos de combustível e consequentemente a uma diminuição da pegada ambiental. Contudo, a investigação e desenvolvimento de produtos de higiene sustentáveis é um trabalho extenso que requer conhecimentos sobre a totalidade do ciclo de vida do produto e em especial uma profunda compreensão da teoria dos comportamentos de tensioativos e de como formular para se atingirem os atributos desejados do produto. O objetivo deste estudo foi adquirir conhecimentos sobre a microestrutura de misturas simples de tensioativos a várias concentrações, visando manter as características de desemprenho e de eficácia a que os consumidores estão habituados. Materiais e Métodos: Quatro tensioativos diferentes foram utilizados sendo dois tensioativos aniónicos, um tensioativo anfotérico e outro não-iónico replicando as misturas mais básicas presentes no mercado. Prepararam-se 60 formulações com concentrações e rácios diferentes de tensioativos. Posteriormente, procedeu-se à avaliação das suas características macroscópicas e da sua microestrutura, através da observação ao microscópio ótico com luz polarizada. Os valores de viscosidade e pH foram também determinados. Resultados: A aparência macroscópica dos sistemas de tensioativos variou de uma solução aquosa transparente até um gel de alta viscosidade opaco. Nas concentrações mais baixas de tensioativo total (10-20%) obtiveram-se soluções isotrópicas, de fluxo Newtoniano e baixa viscosidade. Com um aumento da concentração total de tensioativo verificou-se um aumento da viscosidade e um comportamento pseudoplástico do gel com aparecimento de propriedades de birrefringência e anisotropia e anisotropia ao microscópio ótico de luz polarizada, o que indica a presença de cristais líquidos nas misturas. Conclusão: Foi alcançado o objetivo de formular produtos de higiene com uma concentração significativamente reduzida em comparação com as opções tradicionais. Obtiveram-se soluções de cristais-líquidos de tensioativos. Não obstante, tratam-se de resultados preliminares que necessitam de mais estudos para alcançar os resultados desejados.

Os Produtos Cosméticos (PC) têm elevada importância e são fundamentais para a população na generalidade, uma vez que ajudam no seu bem-estar, aparência e estado de saúde da pele. Dado o seu crescente consumo nos últimos anos surgiu a necessidade por parte das diferentes empresas cosméticas, de se destacarem no mercado através do uso de alegações que as favorecessem em comparação com as restantes marcas. No entanto, não basta alegar que o produto tem determinada ação, tem que fazer prova das suas alegações. Quer por imposição legal, quer pela necessidade de informar o consumidor, existe a necessidade de provar a sua ação no local de aplicação de modo a cumprir os requisitos da veracidade, honestidade e sustentação da prova de modo a permitir que o consumidor tome uma decisão devidamente consciente e informada. A presente monografia tem como principal objetivo a análise da eficácia de determinados produtos existentes no mercado, com o intuito de comparar os ensaios realizados com as respetivas alegações bem como estratégias de marketing envolvidas, fazendo também uma abordagem referente à importância dos testes de eficácia. Desta forma, a presente monografia é constituída por duas grandes partes: na primeira é referida toda a contextualização regulamentar dos PC e na segunda parte são apresentados quatro exemplos de cosméticos onde foram analisadas as alegações e respetivos estudos. Os quatro produtos avaliados destinam-se a peles desidratadas e secas e/ou para prevenção de dermatites atópicas e envelhecimento cutâneo sendo todos comercializados no segmento da Farmácia Comunitária. Toda a informação avaliada foi disponibilizada pelas empresas que comercializam estes produtos em Portugal. Verificou-se que a maioria das alegações feitas são devidamente comprovadas com base em evidências científicas e que cumprem os requisitos necessários para a sua posterior comercialização de acordo com os Regulamentos (CE) n.o 1223/2009 relativo aos produtos cosméticos e 655/2013 relativo às alegações.

O tacrolimus é um inibidor da calcineurina e um dos principais fármacos utilizados na terapêutica imunossupressora após transplante. Contudo, apresenta marcados efeitos adversos, variabilidade farmacocinética e farmacodinâmica intra e interindividual e índice terapêutico estreito, pelo que é alvo de monitorização farmacoterapêutica para assegurar que a concentração do fármaco no sangue se encontra dentro da margem terapêutica. Esta monitorização é essencial para garantir a eficácia da ação imunossupressora do tacrolimus, prevenindo a rejeição do órgão transplantado, e minimizar a sua toxicidade. Atualmente, a monitorização do tacrolimus é realizada através do doseamento do fármaco no sangue, numa frequência que depende do tempo após o transplante e das características do doente, sendo as doses subsequentes definidas com base nos resultados obtidos. A presente dissertação teve como objetivo realizar uma revisão da bibliografia existente acerca da farmacocinética e monitorização do tacrolimus, procurando identificar as principais problemáticas atuais e desafios futuros, no que diz respeito à utilização deste fármaco. Devido à sua elevada variabilidade farmacocinética e farmacodinâmica, é difícil definir a dose mais adequada de tacrolimus a administrar a cada doente para que as concentrações séricas do fármaco se encontrem dentro da margem terapêutica. Sabe-se que os principais fatores relacionados com a variabilidade deste fármaco são a idade, etnia, género, função renal e hepática, terapêutica concomitante e fatores genéticos, como os polimorfismos associados às isoenzimas do CYP450, especialmente o CYP3A5. Deste modo, concluiu-se que a caracterização dos doentes sob terapêutica com tacrolimus, recorrendo nomeadamente à farmacogenética para otimizar e individualizar a dose a administrar, tem um papel extremamente importante na minimização da toxicidade do fármaco e prevenção de concentrações subterapêuticas e, consequentemente, na prevenção da rejeição e perda do órgão transplantado. As estratégias que integram algoritmos baseados em indicadores farmacogenéticos e outros, como o tipo de formulação e características dos doentes, devem ser implementadas de forma a reduzir a rejeição do órgão transplantado.

As doenças oncológicas apresentam-se como um dos grandes desafios da era moderna e o aumento da sua prevalência é muitas das vezes associado à melhoria da qualidade de vida e ao aumento do tempo médio de vida do Homem. A falta de soluções permanentes para esta patologia, deve-se principalmente à complexidade dos mecanismos neoplásicos e à capacidade da neoplasia em adaptar-se à terapêutica aplicada, criando resistência à mesma. O desenvolvimento das terapias antineoplásicas nos últimos anos centrou-se principalmente na área das terapias de precisão, as quais apesar de já terem apresentado alguns resultados positivos no tratamento oncológico, necessitam ainda de desenvolvimento tanto ao nível da sua eficácia, como do critério de diagnóstico molecular que justifica a utilização das mesmas. Atualmente as biópsias tecidulares são as técnicas de diagnóstico molecular gold-standart em oncologia, no entanto, dado o conhecimento na área da genética atual, representam uma estratégia claramente insuficiente para responder às necessidades da mesma, devido principalmente a dependerem de técnicas extremamente invasivas e que podem representar um risco para a saúde do doente oncológico. Em alternativa a esta, existe uma técnica chamada biópsia líquida que permite o estudo do DNA diretamente derivado de células tumorais, nos fluidos circulantes. Esta nova técnica, parece ter o potencial de vir a resolver a grande maioria das limitações que as biópsias tecidulares enfrentam atualmente, porque utiliza uma matriz que pode ser trabalhada através de processos muito pouco invasivos e como o seu objeto de estudo pode ser diretamente associado a todas as células oncológicas presentes no organismo, permite uma caracterização molecular tumoral muito completa. Nesta monografia irá ser abordado o DNA tumoral circulante, a possibilidade de este desempenhar um papel no desenvolvimento neoplásico e o seu potencial como biomarcador oncológico principalmente ao nível do diagnóstico, prognóstico e como uma ferramenta de avaliação da eficácia e monitorização da terapêutica antineoplásica. Para além disso irá ser referido as estratégias de deteção do mesmo, as suas limitações e desafios futuros.

A insulina é uma hormona peptídica com diversas funções fisiológicas. Uma das mais importantes está relacionada com o processo de regeneração cutânea. Este processo é complexo e envolve a ativação sequencial e coordenada de múltiplos tipos células e vias de sinalização. No geral, os pensos podem constituir uma barreira temporária; no entanto, estes materiais não têm a capacidade de tratar os distúrbios metabólicos, nomeadamente a regeneração cutânea de pacientes com queimaduras crónicas de elevada extensão. Esta tese de mestrado tem como objetivo produzir e avaliar um novo tratamento tópico que promova a regeneração, sendo este constituído por nanopartículas de PLGA com insulina encapsulada. As nanopartículas de PLGA com insulina foram obtidas por um método de emulsificação espontânea com difusão de solvente e foram extensamente caracterizadas em termos de tamanho, carga de superfície, eficiência de encapsulação, estabilidade ao longo do tempo e morfologia. A estabilidade da proteína após o processo de encapsulação foi avaliada por SDSPAGE, Dicroísmo Circular, Differential Scanning Calorimetry e SEC-HPLC. A libertação in vitro também foi avaliada. O mesmo foi feito para avaliar a eficácia e a segurança da formulação, como prova de conceito. O tamanho médio das nanopartículas foi de 570 nm e a carga superficial foi neutra. A eficiência de encapsulação foi de 55.3%. Estudos de estabilidade durante 60 dias indicaram que esta nanoformulação foi estável relativamente ao tamanho, carga de superfície, eficiência de encapsulação e pH. Foram observadas nanopartículas esféricas por microscopia eletrónica de varrimento e microscopia de força atómica. A estrutura da proteína manteve-se após a encapsulação, facto esse confirmado pelo SDS-PAGE. Ensaios preliminares in vitro de libertação e de difusão recorrendo a células de Franz revelaram um perfil adequado para a libertação da insulina a partir das nanopartículas de PLGA. A viabilidade celular in vitro recorrendo a células HaCat mostraram uma ligeira diminuição na viabilidade celular. Este efeito foi dependente da dose e tempo de incubação. Os ensaios microbiológicos revelaram que a formulação não apresenta atividade antibacteriana. Os ensaios in vivo demonstraram resultados muito promissores no que diz respeito ao processo de regeneração cutânea de feridas. Em suma, a preparação e caracterização de nanopartículas de PLGA com insulina foram bem sucedidas com parâmetros compatíveis com a administração tópica. Estudos posteriores incluem uma avaliação histológica e das citocinas inflamatória nos ensaios in vivo num número de animais maior.